姜红教授团队在Cancer Discovery发文，揭示PYK2调控胰腺癌免疫微环境的新机制
胰腺导管腺癌（PDAC）作为恶性程度最高的肿瘤之一，其治疗困境源于其独特的肿瘤微环境。高度纤维化的"机械屏障"不仅阻碍药物递送，更通过免疫抑制形成保护癌细胞的"铜墙铁壁"。其中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为微环境中的"叛变者"，主要由单核细胞分化而来，促进肿瘤免疫逃逸，导致PDAC对化疗和免疫检查点抑制剂（ICB）治疗产生顽固抵抗。2025年5月9日，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室姜红团队在国际顶级期刊《Cancer Discovery》上发表了一项突破性研究，题为“An immunomechanical checkpoint PYK2 governs monocyte-to-macrophage differentiation in pancreatic cancer”。该研究首次揭示PYK2作为新型免疫机械检查点，通过感知肿瘤微环境的机械信号，调控单核细胞向TAMs分化的关键机制，为胰腺癌免疫治疗提供了新的理论依据和潜在治疗靶点。
机械力感知：肿瘤硬度调控单核细胞命运
PDAC的肿瘤微环境以其异常高的组织硬度著称，这种"机械刚性"成为塑造免疫抑制微环境的关键因素。研究团队采用空间转录组对PDAC患者肿瘤进行分析发现，ECM重构、机械力响应及细胞分化相关信号通路在肿瘤区域特异性激活，且与巨噬细胞空间分布高度共定位，提示机械力信号对髓系细胞分化的调控作用。
为验证这一假说，研究团队利用水凝胶模型（300 Pa vs 30 kPa）模拟PDAC力学微环境。体内实验显示，高刚度基质（30 kPa）显著增加巨噬细胞数量，其中，80%来源于单核细胞分化。体外实验证实，高刚度基质可特异性上调骨髓细胞中机械敏感基因（Piezo1、Trpv4）及巨噬细胞标志物CD68的表达，证实机械力信号对单核细胞分化的调控作用。
PYK2：机械力信号与免疫调控的桥梁
通过分析PDAC患者单细胞测序数据，研究团队锁定PTK2B（编码PYK2）为响应机械刺激的关键效应分子。PYK2作为FAK家族成员，具有独特的钙离子敏感性。机制研究发现，单核细胞可通过Piezo1介导的钙内流和Integrin β1-F-actin轴双重激活PYK2，使其磷酸化水平显著提升。而PYK2缺失可导致细胞骨架重构障碍，单核细胞刚性降低，分化程序受阻。进一步研究揭示，PYK2具有"信号转导-转录调控"的双重功能：一方面在胞质中整合机械信号，另一方面可通过核转位结合ACTR3和RELA等基因的启动子，形成"机械力-PYK2-表观遗传"的正反馈调控环路。这种独特的分子机制为理解力学微环境调控免疫细胞分化提供了全新思路。
靶向PYK2：重塑微环境，突破治疗瓶颈
研究团队构建了髓系特异性Ptk2b敲除小鼠模型，验证了PYK2的治疗潜力。结果显示，PYK2缺失显著降低PDAC肿瘤纤维化和组织硬度，减少TAMs数量，重塑免疫微环境。单细胞测序分析表明，PYK2敲除显著增加CD8+ T细胞浸润，增强T细胞活性，逆转免疫抑制状态。尤为振奋的是，PYK2敲除联合抗PD-1治疗显著抑制肿瘤生长，部分小鼠肿瘤完全消退，生存期显著延长，展现出强大的协同效应。
研究意义与未来展望
该研究首次确立PYK2作为胰腺癌中的免疫机械检查点，揭示了机械信号调控肿瘤免疫的新机制。姜红教授表示：“我们破解了胰腺癌‘坚硬外壳’的力学密码，找到重塑免疫微环境的分子钥匙。这不仅为胰腺癌免疫治疗开辟新路径，也为肝癌、肺癌等高纤维化肿瘤提供了重要启示。”
开发髓系特异性PYK2抑制剂有望实现三大突破：阻断促肿瘤巨噬细胞生成、逆转纤维化屏障、激活T细胞功能，为实体瘤免疫治疗带来“破壁-激活”的联合策略。这一成果的转化潜力巨大，有望显著改善患者预后。
研究团队与贡献
四川大学华西医院是本论文的第一作者单位和通讯单位。四川大学生物治疗全国重点实验室谢文艳博士后、于欣博士研究生、杨清鑫博士研究生、华西医院胰腺外科柯能文主任医师和四川大学生物治疗全国重点实验室王平副研究员为论文共同第一作者。
四川大学华西医院/生物治疗全国重点实验室姜红研究员、四川大学高分子科学与工程学院魏强研究员、四川大学华西二院/生物治疗全国重点实验室丁楅森研究员、浙江大学医学院刘云华研究员为共同通讯作者。