雷鹏教授Nature Reviews Neuroscience发文总结铁死亡与脑疾病新突破
近日，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室、神经内科/国家老年疾病临床研究中心雷鹏教授联合澳大利亚墨尔本大学Scott Ayton教授、昆士兰大学Tara Walker教授，在国际权威期刊《Nature Reviews Neuroscience》（自然·神经科学评论）发表了题为"Neuroferroptosis in health and diseases"（神经铁死亡在健康与疾病中的作用）的综述文章。该综述系统阐释了铁死亡（ferroptosis）——这种程序性细胞死亡形式在大脑生理功能及神经系统疾病中的关键调控机制。作为神经科学领域最具影响力的综述期刊之一，《Nature Reviews Neuroscience》长期聚焦中枢神经系统结构与功能的前沿研究，年均仅刊发约50篇具有里程碑意义的权威综述。雷鹏教授以第一作者兼共同通讯作者身份完成该论文。
铁死亡：大脑健康的“双刃剑”
综述首先探讨了大脑对于铁死亡独特的易感性来源。铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化引发的程序性细胞死亡方式。由于大脑富含脂质与铁元素，且神经元代谢活跃、膜表面积巨大，其更易受到铁死亡的威胁。文章关注了脑内不同类型的细胞对铁死亡的敏感性及其相互作用。神经元通过“代谢分工”与胶质细胞形成协同防御网络：星形胶质细胞为神经元提供抗氧化物质谷胱甘肽（GSH）和能量底物乳酸，而小胶质细胞则可能因铁代谢失衡率先触发铁死亡，进而引发连锁炎症反应，加速神经元损伤。这进一步揭示了脑细胞间复杂的相互作用，为理解神经退行性疾病的传播机制提供了全新视角。
突破传统认知：铁死亡的生理与病理双重角色
传统观点认为，铁死亡是纯粹的病理过程，但该综述的观点挑战了这一认知。铁死亡在生理状态下可能参与神经发育的精细调控。例如，海马体新生神经元中约50%会因铁死亡被淘汰，这一过程确保神经网络的最优连接。此外，铁死亡还充当“肿瘤卫士”，通过清除癌变的胶质细胞抑制脑胶质瘤发展。这种双重角色的揭示为未来精准干预铁死亡提供了重要理论框架。
直击疾病核心：锁定神经退行性疾病的“元凶”
该文深入解析了铁死亡在多种脑疾病中的核心作用：阿尔茨海默病患者脑内铁蛋白、4-HNE等标志物显著升高，β-淀粉样蛋白和tau蛋白异常与铁死亡形成调控闭环。帕金森病黑质区呈现明显铁蓄积，ACSL4酶异常激活促进多不饱和脂肪酸代谢失衡，致病基因DJ-1通过多重机制参与该过程。渐冻症（ALS）患者脊髓和脑组织的GPX4蛋白表达显著降低，而铁死亡抑制剂展现出延缓疾病发展的潜力。缺血再灌注损伤引发的铁死亡可通过特异性抑制剂缓解，该机制与多发性硬化等疾病的神经炎症损伤存在交叉作用。这些全新观点的阐释为开发新型神经保护疗法提供了重要理论依据，铁死亡调控或将成为未来脑疾病治疗的关键突破口。
从实验室到临床：挑战与机遇并存
文章还分析了目前铁死亡研究中的痛点与难点。例如，现有生物标志物（如脂质过氧化物）缺乏特异性，而传统抗氧化剂因血脑屏障穿透力不足疗效有限。对此，该文提出创新解决方案：利用单细胞组学技术追踪铁死亡动态过程，开发新一代靶向硒递送系统以增强脑内GPX4酶活性，并通过纳米载体精准调控局部铁代谢。目前，基于上述策略的候选药物部分已进入临床前试验阶段。
随着全球老龄化加剧，神经退行性疾病已成为重大公共卫生挑战。该文不仅深化了对脑疾病机制的理解，更为开发“治未病”的早期干预手段提供了科学依据。未来，将需要进一步探索铁死亡与免疫、代谢网络的交叉调控，推动个性化医疗时代的到来。
参考文献：
Lei, P., Walker, T., & Ayton, S. (2025). Neuroferroptosis in health and diseases. Nature Reviews Neuroscience.
https://www.nature.com/articles/s41583-025-00930-5