戴伦治等教授团队在Nature Aging发文，从肌少症人群中发现N-甲基甘氨酸具有减脂护肌的作用
近日，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室/老年疾病临床医学研究中心戴伦治/董碧蓉/岳冀蓉/张惠媛研究团队合作在Nature Aging上发表了题为 “Sarcosine decreases in sarcopenia and enhances muscle regeneration and adipose thermogenesis by activating anti-inflammatory macrophages” 的研究论文。该研究基于中国西部多地区老年人群队列，首次揭示了肌少症患者的代谢异质性，发现血浆中N-甲基甘氨酸（sarcosine）水平在高龄人群和肌少症人群中均显著下降，是肌少症的潜在风险因素。小鼠实验证实外源性补充N-甲基甘氨酸能够通过促进抗炎巨噬细胞极化，有效减少衰老过程中的脂肪堆积，同时维持骨骼肌质量在一个较高的水平，并且加速骨骼肌损伤修复。该研究为补充N-甲基甘氨酸作为干预肌少症的新策略提供了科学依据，具有潜在的临床转化价值。
骨骼肌作为人体重要的代谢器官（约占体重30%-45%），其质量与功能下降所导致的肌少症会显著增加老年人衰弱、跌倒和死亡风险。临床观察发现，约50%的肌少症患者伴随体脂异常积聚，这一现象与"炎性衰老"（inflammaging）过程密切相关。具体而言，慢性低度炎症状态不仅直接促进肌肉蛋白分解，还会通过脂肪组织分泌的炎性因子进一步加剧肌肉流失，形成病理性的恶性循环。研究表明，特定代谢物（如衣康酸、乳酸）能够通过调控巨噬细胞极化来影响组织稳态，其中促炎型（M1）表型会加剧组织损伤，而抗炎型（M2）表型则促进组织修复。然而，衰老过程会显著破坏这种精细的调控平衡，导致巨噬细胞向促炎表型偏移。基于这一研究背景，同时考虑到目前对肌少症特异性代谢风险因素及其免疫调控功能的认识仍存在重大空白，该研究提出核心假设：某些特定代谢物可能通过调控巨噬细胞极化过程，实现对肌少症中肌肉流失和脂肪堆积的双重改善作用。为验证这一假设，该研究采用多组学分析结合功能验证的实验策略开展工作。
肌少症的代谢特征
该研究基于中国西部多个地区1013例老年人的血浆代谢组学与脂质组学数据，通过多元线性回归分析获得与年龄、骨骼肌指数（SMI）、步速（GS）和握力（HGS）显著相关的代谢物，以及在肌少症及严重肌少症患者中显著变化的代谢物。通过无监督一致性聚类算法对肌少症患者进行代谢分型，发现特定代谢物组合的动态变化与疾病严重程度相关，首次从代谢维度证实了肌少症的异质性特征。进一步，研究者利用机器学习成功筛选出包含11种关键代谢物的诊断标志物组合。该代谢物组合与性别联合构建的诊断模型在受试者工作特征分析中展现出优异的肌少症判别效能。这一发现不仅从代谢视角解析了肌少症分子特征，也为临床早期筛查和精准干预提供了潜在生物标志物靶点。
补充N-甲基甘氨酸减脂护肌并促进肌肉损伤修复
进一步研究发现，血浆N-甲基甘氨酸水平在老年个体和肌少症患者中均显著降低，且其下降程度与骨骼肌质量和骨骼肌功能的衰退呈显著正相关。老年个体中血浆N-甲基甘氨酸水平下降在不同物种中表现出高度保守性。为探究N-甲基甘氨酸的功能，研究者通过对自然衰老小鼠长期外源性补充，发现补充N-甲基甘氨酸可激活脂肪产热关键信号通路，显著抑制增龄过程中的脂肪积累并增加脂肪产热，而同时骨骼肌质量还略微增加。骨骼肌稳态对于维持肌少症患者的正常代谢，降低胰岛素抵抗风险至关重要。此外，研究发现N-甲基甘氨酸还能显著促进小鼠的骨骼肌损伤修复，对防止因骨骼肌损伤导致的肌肉流失具有重要意义。机制研究发现，巨噬细胞是N-甲基甘氨酸的重要靶点。N-甲基甘氨酸处理小鼠骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）后，可以下调氨基酸转运蛋白表达，降低细胞内多种氨基酸水平，进而激活氨基酸感受器GCN2-eIF2α-ATF4信号通路，促进抗炎性巨噬细胞标志基因Arg1表达，增强了巨噬细胞向抗炎表型的极化，而用抑制剂阻断GCN2信号通路，有效地抑制了N-甲基甘氨酸调控巨噬细胞向抗炎表型极化。通过增加抗炎巨噬细胞数目，N-甲基甘氨酸可以发挥减脂护肌的功能。
研究意义与未来展望
总的来说，该研究揭示了肌少症的代谢异质性及肌少症的风险代谢因素，开发了肌少症诊断模型，证实补充N-甲基甘氨酸能够显著增加脂肪产热，减少白色脂肪的同时增加瘦体重比例，并且发现N-甲基甘氨酸能够促进骨骼肌损伤修复。结合阻力运动及营养干预，N-甲基甘氨酸有望成为干预肌少症，尤其是肌少症性肥胖的一种新型策略，具有重要的应用潜力。N-甲基甘氨酸安全性和有效性也在进一步的评价当中。
研究团队与贡献
四川大学生物治疗全国重点实验室和华西医院国家老年疾病临床研究中心戴伦治研究员、董碧蓉主任、岳冀蓉主任和张惠媛教授为本文的共同通讯作者，刘宇博士、葛美玲博士、肖茜娜博士和卢莹博士为本文的共同第一作者。
全文链接：https://www.nature.com/articles/s43587-025-00900-7